下运动神经元综合征的诊疗思路
下运动神经元综合征（lower motor neuron syndrome, LMNS）的典型表现为肌无力或萎缩、反射减弱而感觉不受累。成人LMNS发病机制涉及获得性和遗传性两个方面，前者主要包括免疫介导、变性、辐射、感染和其他（例如铅中毒、卟啉症等）；后者包括遗传性远端运动神经病、进行性肌萎缩或纯下运动神经元性肌萎缩侧索硬化、肯尼迪病、迟发性近端脊肌萎缩症等。其中，免疫介导性LMNS对免疫疗法治疗有效，这对LMNS的鉴别诊断有重要临床意义。
从脊髓前角细胞和脑干运动神经核到远端运动神经轴突及其髓鞘，这一通路任何部位损伤均可引起LMNS，典型表现为肌无力或萎缩、反射减弱而感觉不受累；LMNS不包括神经肌肉接头和肌肉疾病。根据发病机制LMNS可分为遗传性和获得性两大类。
dHMN是一组临床和遗传高度异质性的单基因病，典型临床表现为长度依赖性肢体无力和肌萎缩。dHMN与运动型Charcot-Marie-Tooth(CMT)存在多种共同致病基因，研究认为dHMN属于CMT的亚类。dHMN最初累及足固有肌和小腿腓骨肌群，常导致足畸形；缓慢进展，逐渐累及手肌或近端肌肉，不伴感觉障碍。根据起病年龄、临床表现和遗传方式可分为多种亚型，其中Ⅰ-Ⅲ型表现为缓慢进展的肢体远端无力萎缩，Ⅰ型(青少年起病)、Ⅱ型(成年起病)为常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD)，Ⅲ型为常染色体隐性遗传(autosomal recessive, AR)，其他亚型包括Ⅳ型(伴膈肌麻痹)、Ⅴ型(上肢病变为主)、Ⅵ型(脊肌萎缩伴呼吸窘迫)、Ⅶ型(成人起病伴声带麻痹)、伴锥体束征的dHMN、X-性连锁遗传的dHMN以及下肢为主的脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy with lower extremity dominance, SMA-LED)。遗传方式以AD为主，其他为AR和X-性连锁遗传；仅15%患者可检测到确切的致病基因。二代测序(next-generation sequencing, NGS)发现目前约30种基因突变与dHMN发病有关，最常见的致病基因为HSPB1、HSPB8和BSCL2。有些亚型存在大量基因型和表型重叠，基因检测在鉴别诊断上存在困难，例如某一基因型可能与dHMN、青年起病的ALS和遗传性痉挛性截瘫表型均有关。
SMA主要表现为进行性近端肌无力，伴反射减弱或消失。根据发病年龄和临床病程分为4型Ⅰ、Ⅱ型在婴儿期发病，患儿不能行走；Ⅲ型患者能独立行走，多在18个月后发病；Ⅳ多于成年起病，预后较好，可能会出现轻度呼吸功能不全，不影响正常寿命。绝大部分SMA发病与运动神经元生存(survival motor neuron, SMN)基因缺失和突变相关：位于5q13染色体上SMN1基因7号外显子缺失或突变，造成SMN蛋白合成减少，导致脊髓前角细胞变性。近期研究发现，4%～5%SMA与5q 染色体上的SMN1基因无关；其中，Jokela型SMA与CHCHD10基因突变相关，患者多于30～40岁开始出现肌肉痉挛、纤颤，伴反射减弱或消失，肌无力和萎缩相对较轻，预后良好，正常生存周期。
SBMA也称肯尼迪病，是最常见、成年起病的SMA，为性连锁遗传，仅男性发病，女性为携带者。发病机制为X染色体雄激素受体基因CAG三核苷酸重复扩增，错误折叠的蛋白沉积于脑干和脊髓的下运动神经元,引起缓慢进展的肢体与延髓肌无力和萎缩。值得注意的是，SBMA不仅仅累及周围神经，还可导致内分泌系统、肌肉和中枢神经系统等多系统症状。内分泌功能紊乱表现为男性乳腺增生、睾丸萎缩和精子减少，中枢神经系统症状包括震颤和轻度认知障碍，肌肉损害可见肌酸激酶水平升高和肌酐水平降低。基因检测发现>39个GAG重复片段可确诊SBMA；研究发现血清学指标可反映SBMA疾病严重程度，其中患者肌酐水平下降程度与疾病严重程度密切相关。
2 、免疫介导性LMNS
免疫介导性LMNS免疫治疗有效，故与其他LMNS相鉴别具有重要临床意义。主要包括GBS的运动变异型即AMAN以及纯运动或运动为主CIDP和MMN。在GBS无证据显示激素治疗有效；病情较重者大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)为一线治疗，一般不需重复使用。CIDP的诊断较困难,为排他性，因为目前尚无可靠的生物标记物(包括特异性抗体)。激素为一线治疗，有条件者可重复使用IVIg；大多数患者需使用免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司)维持。
MMN典型特征为慢性进展的不对称性肢体远端无力萎缩，无感觉障碍。MMN主要累及上肢，以正中神经、尺神经最常受累；当以腕或指伸肌受累为首发症状时应首先考虑MMN。疾病早期肢体力量下降明显，而肌肉萎缩通常较轻；晚期可见明显肌肉萎缩，有时反而表现为肌肉肥大；肌束震颤、痛性痉挛等可见于半数以上患者约50%患者脑脊液神经节苷脂GM1 IgM抗体滴度升高。MMN的特征性电生理表现为局灶性运动传导阻滞，但有些病变位于神经近端，神经传导不能检测到传导阻滞；经颅磁刺激的三重刺激技术可用于检测近端传导阻滞。MMN的治疗首选IVIg，可多次反复使用，具体剂量也可个体化。大多数患者可考虑免疫抑制剂维持治疗；激素治疗无效，甚至使病情加重。但是，即使长期IVIg维持治疗，由于轴索持续变性，肌肉力量仍缓慢减退，对于上肢远端不对称性起病的成年患者，若电生理未显示传导阻滞，可考虑IVIg试验性治疗此外，MMN与以下运动神经元(lower motor neuron, LMN)症状为主的ALS临床表现相似，除了电生理检查可以协助鉴别诊断外，研究显示神经超声与神经核磁共振检查对两者鉴别具有重要意义。超声下可见MMN患者神经局灶性增粗、横截面积增大，而ALS患者神经横截面积缩小；MMN患者在神经核磁共振下表现为肌束水肿、增粗，而ALS以肌肉失神经改变和萎缩为主要表现。
3、退变性LMNS
进行性肌萎缩（progressive muscular atrophy, PMA）是一组成年起病的散发性LMNS，以进行性LMN受累、不伴上运动神经元(upper motor neuron, UMN)功能障碍为特征；主要表现为进行性肌无力或萎缩，预后相对良好，部分患者疾病晚期可有UMN受累征象。PMA比其他类型运动神经元病的进展慢，且症状和体征不断演变，与其他LMNS鉴别存在困难。皮质过度兴奋是ALS患者UMN功能障碍的早期和特异性改变，与神经变性相关，阈示踪经颅磁刺激(threshold tracking transcranial magnetic stimulation,TT-TMS)能从客观上评估UMN的功能完整性，为ALS患者的早期诊断和鉴别诊断提供依据，具体表现为ALS患者短间隔皮质内抑制(short-interval intracortical inhibition, SICI)时间显著下降，皮质静息期(cortical silent period, CSP)时间减少、皮质内促进(increased intracortical facilitation, ICF)时间延长、动作诱发电位(motor-evoked potential, MEP)波幅增高。
连枷臂和连枷腿综合征为主要以LUM症状为主的ALS。连枷臂多表现为对称性上肢无力，由近端肌群向远端肌群进展；连枷腿以双下肢非对称性远端肌为主的肌无力和萎缩为主要表现，很少累及上肢和延髓，疾病晚期可有UMN体征。两者发病均与大脑皮质过度兴奋有关，因此TT-TMS可用于鉴别连枷臂和其他上肢受累的LMNS；TT-TMS仅在连枷腿伴UMN受损时可提供皮质受损证据。
单肢肌萎缩(monomelic amyotrophy, MMA)为自限性病程，预后良好，多见于青少年，主要累及单侧上肢或下肢。上肢MMA，又称平山病，最常累及前臂和手部肌肉；颈7神经节段受累表现前臂肌萎缩、无力，而颈受累则肱桡肌功能完好，称为“斜肌萎缩”。与ALS患者不同，平山病患者呈“反向裂手”，即小指掌肌萎缩重于拇短展肌；颈椎MRI显示低位颈髓萎缩、不对称性颈髓扁平和髓内高信号，颈前屈时可见背侧硬脊膜前移。下肢MMA主要表现为单侧下肢无力或萎缩，很少累及对侧肢体，以腿后群肌肉受累为主，CT或MRI显示比目鱼肌和腓肠肌萎缩和高信号。肌肉萎缩程度与肢体无力或残疾不成正比：即使存在明显下肢肌肉萎缩，患者仍具有行走能力。
除上述遗传性、炎性和退变性LMNS外，还有一些其他原因所致的LMNS，根据相关病史大多容易明确诊断。
PPS是在脊髓灰质炎急性感染后的数年(至少15年)患者出现新发肢体无力或原先遗留的肢体无力加重，伴全身乏力、疼痛。PPS的典型表现为疲劳、肌无力加重和疼痛，肌无力可能与失神经支配-神经再支配失衡有关，失神经支配的原因尚不清楚，可能与炎性反应相关。
铅中毒和卟啉症引起的运动神经病虽少见，但具有可行的治疗方案。铅中毒引起亚急性运动神经病，主要累及腕和指伸肌，在出现其他肌肉受累表现之前容易与MMN混淆。卟啉症是血色素合成障碍的遗传性代谢病变，引起急性或亚急性运动神经病，以局灶无力起病，表现为足下垂或腕下垂。卟啉症与AMAN在症状、体征和脑脊液表现上类似，容易混淆铅中毒和卟啉症还伴其他器官受累表现如消化道症状、认知障碍、血液学指标变化等。卟啉病家族史和铅职业暴露可提供诊断线索。铅中毒用螯合剂治疗，卟啉病用血红素治疗。
辐射性腰骶丛神经病多于接受大剂量辐射(如放疗)数月或数年后起病，以不对称性近端或远端肢体无力为主要表现；副肿瘤综合征是由于癌症引起的非转移性周围神经损害，病程呈进行性发展，免疫治疗效果差，通过对癌症的全面检查得以确诊和鉴别；HIV感染可导致双上肢无力。
全面的病史采集、详细体格检查和电生理检查是诊断LMNS的基石。此外，脑脊液、神经影像学、抗体和基因检测是常用的辅助手段，对于诊断和鉴别诊断有重要意义。临床上根据起病时肌肉无力和萎缩的分布以及是否伴有延髓受累可鉴别各类LMNS。电生理检测对于LMNS的诊断必不可少，需从3个方面重点评估：①受累模式即对称性或长度依赖；②是否存在局灶运动传导阻滞或脱髓鞘特征；③是否存在亚临床感觉异常。此外，影像学、基因和抗体检测等是临床评估的重要延伸，NGS可应用于遗传性LMNS的诊断，TT-TMS对于连枷臂、连枷腿综合征与其他退变性LMNS鉴别诊断具有重要意义。LMNS中GMl抗体阳性和存在传导阻滞者比例很低，但70%以上对IVIg治疗有效。因此，建议对于仅有LMN表现、不满足诊断标准，还是应经验性地予以IVIg，以确定治疗的反应。
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